Μικροβίωμα: ο αφανής ήρωας στη διατήρηση της υγείας

Όπως είναι φυσικό οι μικροοργανισμοί για τους περισσότερους ανθρώπους έχουν λάβει μια καθαρά αρνητική υπόσταση. Έτσι είναι δύσκολο να συμφιλιωθεί κανείς με την ιδέα της συμβίωσης των ευκαρυωτικών κυττάρων με βακτήρια και μύκητες και μάλιστα στο γαστρεντερικό σωλήνα. Το παράδοξο της υπόθεσης συνεχίζεται καθώς ο αριθμός των μικροοργανισμών, ή το μικροβίωμα,  σε έναν ανθρώπινο οργανισμό ανέρχεται σε τρισεκατομμύρια,υπερβαίνοντας κατά πολύ των αριθμό των κυττάρων του ίδιου του ανθρώπου. Προσεγγίζοντας εννοιολογικά τον όρο μικροβίωμα είναι σημαντικό να διευκρινιστεί ότι δεν αναφέρεται μόνο στο σύνολο των μικροοργανισμών αλλά και στα γονίδια τα οποία φέρουν.

Ο ρόλος του μικροβιώματος στον άξονα γαστρεντερικό σύστημα – εγκέφαλος

Ο εγκέφαλος και το εντερικό σύστημα επικοινωνούν αμφίδρομα. Μέσω αυτής της επικοινωνίας καθίσταται εφικτή η αίσθηση κορεσμού, ο έλεγχος της όρεξης, η αντίληψη του πόνου καθώς και φαινομένων όπως η ναυτία. Αντιστοίχως σε αγχωτικές καταστάσεις τροποποιούνται η κινητικότητα και οι εκκρίσεις του εντέρου.

Οι αισθητηριακές πληροφορίες από το γαστρεντερικό σύστημα κατευθύνονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω ενδοκρινικών ή νευρικών διαμεσολαβητών. Αλλαγές στη σύσταση του μικροβιώματος επηρεάζουν την ύπαρξη αυτών των μορίων και κατ΄επέκταση τη μετάδοση σημάτων προς τον εγκέφαλο και την ανταπόκριση του σε αυτά τα ερεθίσματα.

Παράγοντες που καθορίζουν τη σύσταση του μικροβιώματος

Κάθε άνθρωπος διαθέτει ένα πολύ ξεχωριστό μικροβιακό αποτύπωμα. Ταυτόχρονα το μικροβίωμα αποτελεί ένα δυναμικό και διαρκώς μεταβαλλόμενο περιβάλλον με τη σύσταση του να τροποποιείται ακόμη και στην ώριμη ηλικία. Κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν τον αριθμό και το είδος των βακτηρίων είναι:

• Διατροφή
• Φύλο
• Αντιβακτηριακή η αντιμυκητιασική θεραπεία
• Φαρμακευτικές ουσίες, ξενοβιοτικά , περιβαλλοντικές τοξικές ουσίες

Εκτός από τις παραπάνω παραμέτρους που επιδρούν στο ενήλικο μικροβίωμα, το μικροβιακό αποτύπωμα κάθε ανθρώπου διαμορφώνεται σε μεγάλο βαθμό κατά την εμβρυική και βρεφική ηλικία. Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν η υγεία της μητέρας και η λήψη φαρμάκων κατά την κύηση, η επαφή με ζώα, η γέννηση με καισαρική κ.α.

Συμβολή του μικροβιώματος στην ομοιόσταση:

Στο γενετικό υλικό των βακτηρίων υπάρχουν πολλά λειτουργικά γονίδια που παράγουν μόρια απαραίτητα για τη φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού. Συγκεκριμένα τα γονίδια του μικροβιώματος κωδικοποιούν μόρια που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, αντιφλεγμονώδεις ουσίες, βιταμίνες (κυρίως Κ και Β), ορμόνες, νευροδιαβιβαστές όπως η σεροτονίνη.

Ιδιαίτερα σημαντικός κρίνεται και ο ρόλος του μικροβιώματος στην ανάπτυξη τόσο φυσικής όσο και επίκτητης ανοσίας. Έχει ταυτοποιηθεί ένας μεγάλος αριθμός βακτηρίων με τις ακόλουθες δράσεις:

• Τροποποίηση των Τ-17 βοηθητικών κυττάρων
• Επαγωγή των CD4 + Foxp3 + κυττάρων
• Παραγωγή της αντιφλεγμονώδους ιντερλευκίνης 10 μέσω σύνδεσης σε υποδοχείς
• τύπου Toll

Συσχέτιση μικροβιώματος με διάφορες νόσους:

Με δεδομένο ότι το μικροβίωμα έχει αναγνωριστεί ως απαραίτητο στοιχείο της ομοιόστασης του οργανισμού, η διατάραξη της σύστασης του είναι ικανή να πυροδοτήσει πλήθος ασθενειών.

Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) :
Σε αυτή συμπεριλαμβάνονται τόσο η ελκώδης κολίτιδα όσο και η νόσος του Crohn. Και στις δυο καταστάσεις παρατηρείται μείωση ορισμένων στελεχών βακτηρίων και πολλαπλασιασμός κάποιων άλλων. Αυτές οι αλλαγές στη βιοποικιλότητα του εντέρου συνεπάγονται μειωμένη σύνθεση ορισμένων αντιφλεγμονωδών μορίων. Το γεγονός αυτό φαίνεται να οφείλεται για την έναρξη ή υποτροπή της νόσου.

Ατοπικό άσθμα:
Το άσθμα καθώς και άλλες αλλεργικές αντιδράσεις του αναπνευστικού
συστήματος επηρεάζονται από την έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες στα πρώτα
στάδια της ζωής. Είναι χαρακτηριστικό ότι παιδιά που έχουν μεγαλώσει σε σπίτι με σκύλους
αντιμετωπίζουν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης ατοπιών.

Παχυσαρκία και διαβήτης τύπου ΙΙ:
Διαταραχές στο μικροβίωμα έχουν συσχετιστεί με αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη και μειωμένη μεταβολική υγεία.

Καρδιαγγειακά νοσήματα :
Βακτήρια του εντέρου μεταβολίζουν τη χολίνη και την καρνιτίνη που προσλαμβάνονται μέσω της διατροφής. Από το μεταβολισμό παράγεται τριμεθυλαμίνη (TMA) που έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης.

Αυτοάνοσες παθήσεις:
Για παράδειγμα στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας παρατηρείται αυξημένος αριθμός βακτηρίων (Prevotella copri) τα οποία εμφανίζουν μεγάλο ποσοστό ομολογίας με αυτοαντιγόνα του οργανισμού, με συνέπεια να πραγματοποιείται διασταυρούμενη αντίδραση.
Στην πολλαπλή σκλήρυνση αντίστοιχα εντείνεται ο πολλαπλασιασμός βακτηρίων που ρυθμίζουν τα προφλεγμονώδη Th17 κύτταρα.

Συμπεριφορικές και ψυχικές διαταραχές:
Η υγεία της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντανακλάται στη μετέπειτα φυσιολογική λειτουργία του εμβρύου. Έτσι η πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων λιπαρών οξέων κατά την εγκυμοσύνη οδηγεί στην εξάλειψη του βακτηρίου Lactobacillus και μειώνει τα επίπεδα ωκυτοκίνης στον υποθάλαμο. Οι αλλαγές αυτές αυξάνουν την πιθανότητα ανάπτυξης διαταραχών του φάσματος αυτισμού. Το χρόνιο άγχος επιδρά επίσης στη σύσταση του μικροβιώματος και τροποποιεί τη συγκέντρωση μεταβολιτών στο πλάσμα, κυρίως αυτών που εμπλέκονται στο μονοπάτι μεταβολισμού της τρυπτοφάνης. Η συνεπαγόμενη μείωση σεροτονίνης που παρατηρείται εμπλέκεται στην ανάπτυξη συμπτωμάτων κατάθλιψης.

Το μικροβίωμα ως θεραπευτικός στόχος:

Καθώς οι διαταραχές στη σύσταση του μικροβιώματος δείχνουν να εμπλέκονται σε πληθώρα ασθενειών έχουν αναπτυχθεί διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις που αποσκοπούν στην τροποποίηση του αριθμού και του είδος αυτών των βακτηρίων.

Ο πιο άμεσος τρόπος επίδρασης στο μικροβίωμα είναι μέσω διαιτητικής παρέμβασης. Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη η διατροφή πλούσια σε ίνες βελτιώνει σημαντικά τον έλεγχο της γλυκόζης και την κλινική εικόνα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ.

Εναλλακτική θεραπευτική προσέγγιση αποτελεί η χορήγηση πολυμικροβιακών συμπληρωμάτων (προβιοτικά). Σε γενικές γραμμές η ωφελιμότητά τους παραμένει αμφιλεγόμενη και μόνο συγκεκριμένες χρήσεις έχουν αιτιολογηθεί επαρκώς. Ειδικότερα, χορήγηση συμπληρωμάτων σε παιδιά με παχυσαρκία μειώνει σημαντικά τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του λιπώδους ήπατος και του δείκτη σωματικής μάζας και αυξάνει τα επίπεδα των πεπτιδίων ανάλογων της γλυκαγόνης. Επιπλέον η χρήση προβιοτικών συμπληρωμάτων έχει συσχετιστεί με ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης διαβήτη τύπου Ι σε παιδιά με γενετική προδιάθεση. Ακόμη θετικός φαίνεται να είναι ο ρόλος τέτοιων συμπληρωμάτων και στην αποφυγή αυτοάνοσων καταστάσεων με κυριότερες τις διατροφικές αλλεργίες.

Η πιο υποσχόμενη ίσως θεραπεία είναι η FMT (fecal microbiota transplant). Η τακτική αυτή περιλαμβάνει τη μεταφορά κοπράνων από έναν υγιή δότη. Έχει αποδειχτεί εξαιρετικά αποτελεσματική σε ασθενείς με ανθεκτικά στελέχη C. Difficile. Η αποτελεσματικότητα αυτή ωστόσο εμφανίζεται πιο περιορισμένη σε άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις του εντέρου. Πρόσφατα κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν πιθανή θεραπευτική αξία της FMT σε παιδιά με διαταραχές στο φάσμα του αυτισμού καθώς και σε υπέρβαρους άντρες. Αν και αποτελεσματική η μέθοδος αυτή κρύβει αρκετούς κινδύνους. Παρόλο που τα άτομα-δότες επιλέγονται με ιδιαίτερη προσοχή υπάρχει πάντα το ενδεχόμενο της προσβολής του δέκτη από μολυσματικούς παράγοντες. Αυτό αποκλείει ορισμένες πληθυσμιακές ομάδες, όπως τα βρέφη από τη συγκεκριμένη θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα:

Σύμφωνα με τη σύγχρονη άποψη το μικροβίωμα αποτελεί έναν από τους πρωταρχικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Μάλιστα λαμβάνοντας υπόψη πως η σύσταση του μικροβιώματος είναι απολύτως ξεχωριστή σε κάθε άνθρωπο, οι αλληλεπιδράσεις του με φαρμακευτικές ουσίες ποικίλλουναπό ασθενή σε ασθενή. Οι συχνότερες αλληλεπιδράσεις είναι οι εξής:

• Αντιβιοτικά:
Ιδιαίτερα τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος επιδρούν σε μεγάλο βαθμό στα βακτήρια του εντέρου. Τα βακτήρια αυτά φυσιολογικά παρεμποδίζουν την ανάπτυξη μυκήτων. Κατά συνέπεια η εξάλειψη τους ευνοεί την εμφάνιση μυκητιάσεων. Επιπλέον μειώνουν τα επίπεδα της βιταμίνης Κ αυξάνοντας τον κίνδυνο πρόκλησης αιμορραγιών.

• Μετφορμίνη:
Είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρύτατα έναντι του διαβήτη τύπου ΙΙ. Μελέτες σύγκρισης p.o και ενδοφλέβιας χορήγησης μετφορμίνης παρουσίασαν τα ίδια αποτελέσματα όσον αφορά τη ρύθμιση της γλυκόζης. Η παρατηρούμενη ισοδυναμία στην αποτελεσματικότητα των δυο οδών χορήγησης οφείλεται στις αλλαγές που προκαλεί η μετφορμίνη στη σύσταση του μικροβιώματος αυξάνοντας έτσι το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

• Στατίνες:
Πρόκειται για ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στο αίμα. Δρουν συνεργικά με το μικροβίωμα χάρη σε δυο μηχανισμούς. Πρώτον φαίνεται να αποκαθιστούν την τροποποιημένη σύσταση του μικροβιώματος που προέρχεται από διατροφή υψηλή σε λίπη. Ταυτόχρονα τα βακτήρια της εντερικής χλωρίδας αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα των στατινών, τροποποιώντας το μεταβολισμό των χολικών οξέων. Καθώς οι στατίνες και τα χολικά οξέα ανταγωνίζονται για τους ίδιους υποδοχείς για να απεκκριθούν η ρύθμιση της συγκέντρωσης των χολικών οξέων από το μικροβίωμα μπορεί να αυξήσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου.

• L- dopa:
Αποτελεί το πιο κοινό φάρμακο για την αντιμετώπιση της νόσου του Parkinson. Η L -dopa αποκαρβοξυλιώνεται στον εγκέφαλο για να μετατραπεί σε ντοπαμίνη η οποία είναι απαραίτητη για την κίνηση των μυών. Τα βακτήρια του εντέρου μπορούν να μεταβολίσουν την L-dopa σε τυραμίνη και εν συνεχεία σε ντοπαμίνη. Κατά αυτόν τον τρόπο μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα της στον εγκέφαλο ενώ παράλληλα παρουσιάζονται παρενέργειες από την αυξημένη συγκέντρωση της ντοπαμίνης στην περιφέρεια (πχ ορθοστατική υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες ).

• Διγοξίνη:
Χορηγείται κυρίως σε καρδιακές αρρυθμίες. Απενεργοποιείται από το μικροβίωμα καθώς μεταβολίζεται στους ανενεργούς μεταβολίτες διυδροδιγοξίνη και διυδροδιγοξιγενίνη με συνέπεια να μειώνεται η αποτελεσματικότητά της.

Συνοψίζοντας, αν και οι γνώσεις μας για το μικροβίωμα βρίσκονται ακόμα σε πολύ πρωταρχικό στάδιο η σημασία του στην εξέλιξη ασθενειών καθώς και την αποτελεσματική θεραπεία τους είναι γεγονός που δεν μπορεί να παραγνωριστεί.

Πηγές: Gastroenterology Report, Journal of Experimental Medicine